Khi quân Trịnh vào đánh chiếm Phú Xuân (đầu năm 1775), thân mẫu của chúa Nguyễn Ánh là Ý Tĩnh Khang hoàng hậu lánh nạn ở làng An Du, Cửa Tùng, bà được tuyển vào hầu cận vì là con nhà danh giá. Năm 1778, chúa Nguyễn Ánh sai người rước mẹ vào Gia Định, qua năm Kỷ Hợi 1779, bà cùng các chị em của Nguyễn Ánh cũng vào theo. Bà khi 12 tuổi (1781) được tấn phong là Tả cung tần (左宮嬪), tục gọi là Nhị phi (二妃)[3].

Khi quân Tây Sơn còn mạnh thế, bà theo chúa Nguyễn Ánh phiêu bạt nhiều nơi, đêm thường thắp hương cầu khẩn: "Lúc này vận nước còn khó khăn, chưa được an định, nếu sinh con mà bỏ đi thì bất nhân mà mang theo chỉ bận lòng chúa thượng. Nếu số mệnh có con thì xin thái bình rồi mới sinh, mong trời ban được như thế"[3].

Năm 1788, sau khi chúa Nguyễn Ánh chiếm lại được Gia Định, một đêm bà nằm mộng thấy một vị thần dâng lên một cái tỉ và hai cái ấn ngọc; cái tỉ màu sắc đỏ bóng nhẫy tươi sáng như mặt trời[7]; một cái ấn thì sắc tía, cái kia thì sắc rất nhạt, bà nhận lấy tất cả[3].

Năm 1791, bà sinh ra hoàng tử thứ tư là Đảm, tức vua Minh Mạng, ở thôn Hoạt Lộc (thuộc Gia Định)[2][8], sau đó là Kiến An Vương Đài (1795), Hoàng tử Hiệu (mất từ nhỏ) và Thiệu Hóa Quận vương Chẩn (1803). Khi Đảm lên 3 tuổi, Nguyễn Ánh đưa vào làm con của vợ cả là Nguyên phi Tống thị, Tống Nguyên phi yêu thương Hoàng tử như con mình.

Năm 1801 Thái tử Nguyễn Phúc Cảnh qua đời khi tuổi còn trẻ, Hoàng hậu đau lòng không thôi, Gia Long vì thương Hoàng hậu nên buộc tứ Hoàng tử Đảm luôn hầu bên trong cung. Sau khi bà Hoàng hậu Tống thị mất thì Hoàng tử Đảm mới trở về bên cạnh bà.

Năm Gia Long thứ 6 (1807), cháu đích tôn của bà, tức vua Thiệu Trị sau này, vừa ra đời 13 ngày đã mất mẹ, được Thuận Thiên Cao Hoàng hậu đón vào nuôi trong cung[9].

Năm Gia Long thứ 11 (1812), cháu trai thứ ba của bà là Nguyễn Phúc Yến mất mẹ khi vừa lên 3 tuổi, được bà đón vào cung nuôi dưỡng. [10].